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回復(fù) 68# fishking
這是個(gè)大問題,我們也正在研究,有一些人士可以大家共享,也希望有更多的人來研究!
脂肪肝形成機(jī)制的研究指標(biāo)
脂肪肝的量化指標(biāo)是肝內(nèi)脂肪含量超過濕重的5%、或1/3以上的肝細(xì)胞有脂肪變性。脂肪肝發(fā)生的直接原因主要表現(xiàn)為:①游離脂肪酸(free fatty acid,游離脂肪酸)運(yùn)輸至肝臟增多,這些脂肪酸可來自食物、高脂血癥及脂肪組織動(dòng)員增加,過高的游離脂肪酸有毒性作用。檢測(cè)指標(biāo):血清高游離脂肪酸↑。②線粒體功能障礙,游離脂肪酸在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)氧化磷酸化及β氧化的量減少,從而轉(zhuǎn)化為三酰甘油酯的量增多。檢測(cè)指標(biāo):解偶聯(lián)蛋白活性、基因表達(dá)活性↑。細(xì)胞色素P450 -E1(CYP-E1)表達(dá)增強(qiáng)↑。③肝細(xì)胞合成三酰甘油酯的能力增強(qiáng)或從糖類轉(zhuǎn)化為三酰甘油酯增多。檢測(cè)指標(biāo):脂肪合成酶活性、基因表達(dá)活性↑。④極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)合成或分泌減少、三酰甘油酯轉(zhuǎn)運(yùn)出肝障礙,結(jié)果引起肝細(xì)胞三酰甘油酯內(nèi)合成與分泌之間失去平很。檢測(cè)指標(biāo):載脂蛋白B100(apoprotein100 B,apoB100)活性、基因表達(dá)活性↓。其結(jié)果是導(dǎo)致肝臟存儲(chǔ)的脂肪數(shù)量顯著增加、肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性,即以中性脂肪為主的脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)堆積。
初次打擊(First hit)
主要是肝細(xì)胞脂肪變性和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)。
肝細(xì)胞脂肪變性(如何形成打擊?)是指脂肪在肝細(xì)胞中過量聚集,表現(xiàn)為肝臟組織中肝細(xì)胞內(nèi)脂肪滴形成、脂肪滴數(shù)量增加、脂肪滴體積增大等,其結(jié)果是肝臟脂肪含量增加。肝細(xì)胞脂肪變反應(yīng)了肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯和游離脂肪酸蓄積,脂質(zhì)及其代謝產(chǎn)物有潛在的肝毒性。肝細(xì)胞脂肪過量聚集的直接原因是肝臟脂代謝異常,而引起肝臟脂代謝異常的主要原因血清高游離脂肪酸和高胰島素血癥,血清高游離脂肪酸和高胰島素血癥的形成是脂肪肝形成的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。
第二次(second hit)打擊
第二次(second hit)打擊主要是指在肝臟三酰甘油酯積聚、高胰島素血癥的基礎(chǔ)上造成①線粒體功能障礙,②誘導(dǎo)氧應(yīng)激和③脂質(zhì)過氧化的發(fā)生,并引起肝臟活性氧(reactive oxygen species,ROS)和其他過氧自由基數(shù)量增加,這些因素再次對(duì)肝細(xì)胞線粒體形成打擊、損傷線粒體,線粒體合成ATP功能衰竭、能量代謝被干擾,抑制線粒體對(duì)脂肪酸的氧化代謝,導(dǎo)致肝細(xì)胞游離脂肪酸氧化磷酸化和β氧化減少(Reddy JK, Rao MS. Lipid metabolism and liver inflammation. II. Fatty liver disease and fatty acid oxidation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006,290(5):G852-8.);肝細(xì)胞合成TG的能力增強(qiáng)或碳水化合物轉(zhuǎn)化為TG增多。
第三次打擊因素:①啟動(dòng)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)合成、數(shù)量的增加,并依次形成遠(yuǎn)程打擊因素;②對(duì)遠(yuǎn)程器官、組織形成打擊作用;③遠(yuǎn)程器官組織受到損傷打擊后,形成打擊因素再對(duì)肝胰臟形成打擊作用。多種惡性循環(huán)打擊作用,導(dǎo)致肝損傷進(jìn)一步加重,出現(xiàn)多器官功能障礙。
肝臟的氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化應(yīng)激反應(yīng)啟動(dòng)相應(yīng)細(xì)胞適應(yīng)程序,這些適應(yīng)程序可以增加細(xì)胞對(duì)其他應(yīng)激的反應(yīng)性,如促進(jìn)細(xì)胞色素P450 -E1(CYP-E1)活性增強(qiáng)、伴腫瘤壞死因子α(tumour necrosisfactor-alpha,TNFα)等炎性細(xì)胞因子水平升高等機(jī)制,刺激肝脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素分泌減少、刺激Kupffer等過度活化(TNF-αmRNA表達(dá)增強(qiáng))分泌TNF-α及其他炎性介質(zhì)的量增加,直接結(jié)果是導(dǎo)致肝細(xì)胞積累更多的脂肪、肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性,脂肪肝形成。因此,肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化損傷是對(duì)肝臟進(jìn)行二次打擊的主要表現(xiàn)形式和原因。
根據(jù)上述關(guān)于脂肪形成的論述,在脂肪肝形成并進(jìn)一步發(fā)展過程中,在肝臟發(fā)生的重要事件包括:①肝脂代謝異常和肝細(xì)胞脂肪性變(第一次打擊);②以線粒體為中心,能量代謝受到嚴(yán)重影響;肝細(xì)胞脂肪性變促進(jìn)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化(第二次打擊);③脂質(zhì)過氧化、內(nèi)毒素等多種因子誘導(dǎo)Kuffer細(xì)胞等產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,進(jìn)一步擴(kuò)大對(duì)肝細(xì)胞的損傷(第三次打擊);④多重打擊誘發(fā)肝臟炎癥損傷,出現(xiàn)脂肪性肝炎階段;⑤多種因素誘導(dǎo)肝形狀細(xì)胞等變異,肝細(xì)胞間質(zhì)過度增生,發(fā)生肝纖維化;⑥出現(xiàn)趕硬化、肝功能衰竭。需要特別注意是是,在每個(gè)發(fā)展階段誘發(fā)因素、途徑、機(jī)制、關(guān)鍵點(diǎn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)等關(guān)鍵性問題,以及具體的關(guān)鍵因子。 |
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